Zwei Jahrzehnte Alzheimer-Forschung beruhen möglicherweise auf vorsätzlichem Betrug, der Millionen von Menschenleben gekostet hat

Written on 01 August 2022.

Im vergangenen Monat berichtete das Pharmaunternehmen Genentech über die ersten klinischen Versuche mit dem Medikament Crenezumab, das auf Amyloid-Proteine abzielt, die im Gehirn von Alzheimer-Patienten klebrige Plaques bilden. Das Medikament hatte sich in Tiermodellen als besonders wirksam erwiesen, und die Studienergebnisse wurden als eine der vielversprechendsten Behandlungen seit Jahren mit Spannung erwartet. Es hat nicht funktioniert. "Crenezumab verlangsamte oder verhinderte den kognitiven Verfall bei Menschen mit einer Veranlagung für Alzheimer nicht."

Letztes Jahr genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) knapp die Verwendung von Aduhelm, einem neuen Medikament von Biogen, dessen Preis so hoch angesetzt ist, dass erwartet wird, dass es den Preis für Medicare für alle Amerikaner in die Höhe treiben wird, selbst für diejenigen, die dieses Medikament nie benötigen. Aduhelm war das erste zugelassene Medikament, das die Anhäufung dieser "Amyloid-Plaques" im Gehirn bekämpft. Was die Zulassung des 56.000 Dollar pro Dosis teuren Medikaments so umstritten macht, ist die Tatsache, dass es zwar die Plaques verringert, aber die Alzheimer-Krankheit nicht wirklich verlangsamt. Tatsächlich wurden die klinischen Studien im Jahr 2019 ausgesetzt, nachdem die Behandlung "keinen klinischen Nutzen" zeigte. (Was Biogen nicht davon abhielt, die Zulassung des Medikaments anzustreben oder astronomische Preise zu verlangen.)

Manchin hat ein Drehbuch und er hält sich daran: Er schwenkt nicht einmal um, um die Demokraten im Kongress zu unterstützen. (Inzwischen hat Manchin allerdings eine Kehrtwendung vollzogen, ed.)
In den letzten zwei Jahrzehnten zeichneten sich Alzheimer-Medikamente vor allem dadurch aus, dass sie in Studien am Menschen zu 99 % versagten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Medikamente, die in vitro und in Tiermodellen wirksam sind, sich bei der Anwendung am Menschen als weniger erfolgreich erweisen, aber die Alzheimer-Krankheit hat eine Erfolgsbilanz, die den Fehlerdurchschnitt in anderen Bereichen wie Hall of Fame-Material aussehen lässt.

Und jetzt haben wir eine gute Vorstellung, warum. Denn es sieht so aus, als ob die Originalarbeit, die das Amyloid-Plaque-Modell als Grundlage der Alzheimer-Forschung der letzten 16 Jahre etabliert hat, nicht nur falsch ist, sondern ein vorsätzlicher Betrug.

Der Verdacht, dass mit dem Modell, für das fast die gesamte Alzheimer-Forschung finanziert wird (1,6 Milliarden Dollar allein im letzten Jahr), mehr als nur etwas nicht stimmt, begann mit einem Streit über das Medikament Simufilam. Eine Gruppe von Wissenschaftlern, die die Behauptungen des Herstellers über Simufilam überprüfte, war jedoch der Ansicht, dass dieser das Potenzial des Medikaments übertrieben hatte. Also taten sie, was jeder vernünftige Mensch tun würde: Sie kauften Leerverkaufspositionen in Cassava Sciences-Aktien, reichten ein Schreiben bei der FDA ein, in dem sie eine Überprüfung forderten, bevor sie die Zulassung des Medikaments zur Erprobung erteilten, und stellten einen Forscher ein, der diese Position unterstützen sollte.

Wie Science berichtet, war es dieser Forscher, der Neurowissenschaftler und Juniorprofessor Matthew Schrag von der Vanderbilt University, der das ganze Fass zum Überlaufen brachte und herausfand, dass das Medikament von Cassava nicht nur unwirksam war. Es gibt gute Beweise dafür, dass in den letzten 16 Jahren fast jeder eine falsche Vorstellung von der Ursache der Alzheimer-Krankheit gehabt hat. Grund dafür ist ein Betrug.

Im Jahr 2006 veröffentlichte Nature einen Artikel mit dem Titel "A specific amyloid-β protein assembly in the brain impaired memory" (Eine spezifische Ansammlung von Amyloid-β-Proteinen im Gehirn beeinträchtigt das Gedächtnis). Anhand einer Reihe von Studien an Mäusen kam der Artikel zu dem Schluss, dass "Gedächtnisdefizite bei Mäusen mittleren Alters" durch Ansammlungen einer löslichen Substanz namens "Aβ*56" verursacht werden. Dabei handelte es sich um eine spezifische Form einer als "toxische Oligomere" bekannten Gruppe, die schon lange als mögliche Vorläufer von Amyloid-Plaques vermutet wurden. In der Studie wurde dann ein direkter Zusammenhang zwischen diesem Zustand und "kognitiven Defiziten im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit" hergestellt, unabhängig von anderen Erkrankungen des alternden Gehirns.

Die Studie kam nicht aus dem Nichts; sie schien nur eine von mehreren Hypothesen über die Alzheimer-Krankheit zu bestätigen, die zu diesem Zeitpunkt bereits seit vielen Jahren im Umlauf waren. In den Gehirnen von Alzheimer-Patienten finden sich nämlich Plaques, die die Struktur des Gehirns mitunter stark verändern können. Diese Plaques enthalten Amyloide. Es ist nicht sehr weit hergeholt anzunehmen, dass diese Amyloide eine der Hauptursachen für den damit verbundenen Gedächtnisverlust und die Demenz sind. Amyloide verursachen Plaques, Plaques verursachen Schäden, und die Schäden verursachen Alzheimer. QED.

Diese Arbeit aus dem Jahr 2006 wurde hauptsächlich von dem Neurowissenschaftler Sylvain Lesné verfasst und erhielt durch den Namen der angesehenen Neurowissenschaftlerin Karen Ashe mehr Gewicht. Beide gehören dem robusten neurowissenschaftlichen Forschungsteam der Universität von Minnesota an. Ashe war es, die die in der Studie verwendeten transgenen Mäuse gezüchtet hat, die tatsächlich Alzheimer-ähnliche Symptome zu haben scheinen und seither als bevorzugte Tiermodelle für eine ganze Generation von Behandlungen verwendet werden. Auf ihrer Website bezeichnete Ashe Aβ*56 als "die erste Substanz, die jemals in der Alzheimer-Forschung im Gehirngewebe identifiziert wurde und die nachweislich zu Gedächtnisstörungen führt."

Die Ergebnisse der Studie schienen die Verbindung zwischen Amyloiden und Alzheimer mit einer Klarheit zu demonstrieren, die selbst der unbedarfteste Leser verstehen konnte, und sie wurde zu einer der - wenn nicht sogar der einflussreichsten - Arbeiten in der gesamten Alzheimer-Forschung. Sie wurde nicht nur hunderte Male in anderen Arbeiten zitiert, sondern etwa 100 der 130 Alzheimer-Medikamente, die derzeit in der Erprobung sind, zielen direkt auf die Art von Amyloiden ab, die in dieser Arbeit beschrieben wurden. Sowohl Ashe als auch Lesné wurden zu Rockstars der Neurowissenschaften, die eine Welle anführten, die auf ihrer Arbeit von 2006 beruhte.

Was Schrag faszinierte, als er auf diese bahnbrechende Arbeit zurückkam, waren die Bilder. Die Bilder in der Arbeit, die den Zusammenhang zwischen Gedächtnisproblemen und dem Vorhandensein von Aβ*56 zeigen sollten, schienen verändert worden zu sein. Einige von ihnen schienen aus mehreren Bildern zusammengesetzt worden zu sein. Schrag scheute davor zurück, diese grundlegende Arbeit als "Betrug" zu bezeichnen, aber er hat definitiv "rote Fahnen" geschwenkt. Diese Bedenken äußerte er zunächst diskret in einem Brief, den er direkt an die National Institutes of Health (NIH) schickte. Erst als auf dieses Schreiben keine Antwort erfolgte, brachte Schrag seinen Verdacht an andere Stellen.

Jetzt hat Science seine eigene sechsmonatige Untersuchung abgeschlossen, bei der es sich mit Bildexperten beraten hat. Die Ergebnisse scheinen Schrags Verdacht zu bestätigen.

Sie stimmten mit seinen allgemeinen Schlussfolgerungen überein, die hunderte von Bildern in Zweifel ziehen, darunter mehr als 70 in Lesnés Arbeiten. Einige sehen wie "schockierend eklatante" Beispiele für Bildmanipulationen aus, sagt Donna Wilcock, eine Alzheimer-Expertin an der Universität von Kentucky.

Nach Durchsicht der Bilder sagte die Molekularbiologin Elisabeth Bik über die Arbeit: "Die erzielten experimentellen Ergebnisse könnten nicht die gewünschten Ergebnisse gewesen sein, und die Daten könnten verändert worden sein, um ... besser zu einer Hypothese zu passen."

Sollte sich dieser Betrug als so umfangreich erweisen, wie es auf den ersten Blick scheint, gehen die Folgen weit über die Fehlleitung von Dutzenden von Milliarden an Finanzmitteln und Millionen von Forschungsstunden in den letzten zwei Jahrzehnten hinaus. Seit dieser Veröffentlichung aus dem Jahr 2006 wird das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein dieses spezifischen Amyloids häufig als diagnostisches Kriterium für die Alzheimer-Krankheit angesehen. Das bedeutet, dass Patienten, die an Alzheimer starben, möglicherweise fälschlicherweise als an etwas anderem erkrankt diagnostiziert wurden. Diejenigen, deren Demenz andere Ursachen hatte, wurden möglicherweise fälschlicherweise unter das Dach der Alzheimer-Krankheit geschoben. Und jede Art von Studie, ob so exotisch wie die Lichttherapie oder so langwierig wie Nonnen, die Kreuzworträtsel lösen, könnte letztlich Ergebnisse erbracht haben, die mit einem falschen Maßstab gemessen wurden.

Angesichts des potenziellen Betrugs, den Schrag aufgedeckt hat, ist es nicht so, dass sich die Welt über Nacht verändert hätte.

Vier Monate, nachdem Schrag seine Bedenken bei NIH angemeldet hatte, drehte sich das NIH um und gewährte Lesné ein fünfjähriges Stipendium zur Erforschung von ... Alzheimer. Dieses Stipendium wurde von Austin Yang, Programmdirektor am National Institute on Aging der NIH, vergeben. Yang ist zufällig auch einer der Mitautoren der Studie von 2006.

Science hat die Arbeit, die bei der Analyse der Bilder geleistet wurde, sorgfältig beschrieben. Andere Forscher, darunter eine Arbeit aus Harvard aus dem Jahr 2008, haben festgestellt, dass Aβ*56 instabil ist und dass es keine Anzeichen für diese Substanz in menschlichem Gewebe zu geben scheint, so dass ihre gezielte Bekämpfung buchstäblich mehr als nutzlos ist. Lesné behauptet jedoch, eine Methode zur Messung von Aβ*56 und anderen Oligomeren in Gehirnzellen zu haben, die als Grundlage für eine Reihe weiterer Arbeiten diente, die nun alle angezweifelt werden.

Es scheint kein Zweifel daran zu bestehen, dass Oligomere bei kognitiven Beeinträchtigungen eine Rolle spielen können. Diese Rolle ist jedoch möglicherweise nicht annähernd so direkt oder so bedeutsam, wie die Studie von 2006 und die nachfolgenden Arbeiten von Lesné vermuten lassen. Es ist durchaus möglich, dass das spezifische Oligomer Aβ*56 außerhalb von Ashe's transgenen Mäusen gar nicht existiert.

Und es scheint sehr wahrscheinlich, dass in den letzten 16 Jahren die meisten Forschungsarbeiten zur Alzheimer-Krankheit und die meisten neuen Medikamente, die in die Erprobung gehen, auf einem Papier basieren, das im besten Fall die Ergebnisse verändert hat, um sie schlüssiger erscheinen zu lassen, und im schlimmsten Fall ein glatter Betrug ist.

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